Castlevania: Lords of Shadow spielt inmitten eines dunklen und bedrohlichen Zeitalters. Die ehemals erfolgreiche Allianz der Erde mit den Himmelsmächten wird von einer dunklen und bösen Macht bedroht - den mysteriösen Lords of Shadow. Dunkelheit regiert die Welt und die Seelen der Toten wandern über das zerstörte Land auf der Suche nach Frieden. Finstere Kreaturen des Bösen verbreiten Angst und Schrecken unter den noch lebenden Menschen.
Der Spieler übernimmt die Rolle der Hauptfigur Gabriel. Dieser ist Mitglied der Bruderschaft des Lichts, einer auserwählten Gruppe heiliger Ritter, welche die Unschuldigen gegen die übernatürlichen Kräfte des Schreckens schützen und verteidigen. Seine geliebte Frau wurde von den bösen Kräften der Dunkelheit brutal ermordet, ihre Seele für immer weggesperrt. Gefangen in einem Zustand zwischen Leben und Tod gelingt es ihr dennoch, Gabriel seinem Schicksal entgegenzuführen: die Rettung der Welt, wenn auch zu einem hohen Preis...
Neben Carlyle wird man auch noch Patrick Stewart mit von der Partie sein, welcher seine Stimme dem mysteriösen Zobek leihen wird. In weiteren Sprecherrollen finden sich Natasha McElhone (The Other Boleyn Girl, Californication, Truman Show) und Jason Isaacs (Black Hawk Down, The Patriot, Harry Potter Serie).